Thèse soutenue le 30 septembre 2022 pour obtenir le grade de docteur de la Communauté Université Grenoble Alpes - Spécialité : BIS - Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement

Résumé :
La radiothérapie est le traitement le plus couramment utilisé contre le cancer. Elle peut induire la mort des cellules cancéreuses en créant des dommages à l'ADN qui peuvent être le résultat d'une ionisation directe ou indirecte par la formation d'espèces réactives de l'oxygène. Une des limites de la radiothérapie est la tolérance des tissus sains entourant la tumeur aux rayonnements ionisants. La dose nécessaire pour stériliser la tumeur est souvent supérieure à la tolérance des tissus sains environnants. Pour surmonter ce problème et améliorer ainsi l'efficacité de la radiothérapie, une solution serait d'induire un différentiel d'effets entre la tumeur et les tissus sains en chargeant la tumeur de nanoscintillateurs avant l'irradiation. Les nanoscintillateurs sont des nanoparticules généralement composées d'éléments de numéro atomique élevé qui transforment le rayonnement ionisant en photons couvrant une gamme d'énergie allant de l'ultraviolet (UV) à l'infrarouge, devenant des sources locales de lumière. La longueur d'onde d'émission de ces nanoscintillateurs dépend de leur composition. En combinant la radiothérapie avec l'utilisation de nanoscintillateurs, plusieurs effets sont attendus :
- L'effet radiothérapeutique classique induit par les rayons X.
- Un effet d'augmentation de la dose induit par les éléments de numéro atomique élevé dont sont composés les nanoscintillateurs.
- Un effet dû aux photons UV qui peuvent être directement émis par les nanoscintillateurs.

Mon projet de thèse consiste à étudier la capacité des nanoscintillateurs à améliorer la radiothérapie et à déterminer les différents effets impliqués. Pour le faire, j'ai testé le lutécium sous forme de sels LuCl₃ et de nanoscintillateurs émettant des UV LuPO₄:Pr³⁺.
En ce qui concerne l'augmentation de la dose de rayonnement, l'irradiation en présence de nanoparticules constituées d'atomes lourds génère une surproduction de photoélectrons et d'électrons Auger qui induisent à leur tour une augmentation de la dose déposée. Nous avons étudié cet effet en utilisant trois approches différentes :
- Physique : nous avons pu mesurer le facteur d'augmentation de la dose en utilisant les gels dosimétriques NIPAM qui sont habituellement utilisés pour valider la distribution spatiale de la dose pendant le traitement. Ces gels sont généralement analysés par IRM, mais nous avons également validé l'utilisation d'une technique plus facile et plus accessible, le scanner optique.
- Biologique : nous avons étudié l'efficacité d'un traitement combinant les nanoscintillateurs et l'irradiation sur une lignée cellulaire de gliome murin F98 en utilisant différents tests. Les nanoscintillateurs ont été internalisées et accumulées dans des vésicules cytoplasmiques. Une incubation des cellules avec les nanoscintillateurs 24 heures avant l’irradiation induit une augmentation de la mort cellulaire et une augmentation des cassures d’ADN formées.
- Analytique : les radicaux hydroxyles formés par l'irradiation sont très réactifs avec les molécules biologiques et notamment avec les bases nucléiques, ce qui induit la formation de lésions oxydatives. L'augmentation de la dose déposée induit une augmentation de la formation des radicaux hydroxyles HO° et donc des lésions oxydatives formées. Ces lésions peuvent être mesurées par une méthode analytique très sensible et spécifique qui est l'« Ultra Performance Liquid Chromatography »couplée à la spectrométrie de masse en tandem.
Quant à l'effet UV, le rayonnement UV est une radiation de longueur d'onde inférieure à la lumière visible et supérieure aux rayons X. Son effet est lié à l'absorption directe des photons UV par les bases de l'ADN. Par conséquent, il est connu pour avoir des effets particulièrement toxiques, notamment en produisant des dommages spécifiques à l'ADN qui sont des dimères de pyrimidine.
Toutes ces méthodes ont été utilisées pour évaluer l'efficacité de charger la tumeur par des nanoscintillateurs avant l'irradiation.

Jury :
Rapporteure : Sophie Pinel
Rapporteur : Gérard Baldacchino
Examinateur : Laurent Charlet
Examinateur : Vincent Sol
Directrice de thèse : Hélène Elleaume
Co-directeur de thèse : Jean-Luc Ravanat
Co-encadrant de thèse : Anne-Laure Bulin

Mots clés :
Rayonnement synchrotron, Cancer, Radiothérapie, Nanoparticules