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Fanny Laporte

Compréhension des mécanismes de complexation de l'uranyle par les molécules du vivant : élaboration de peptides biomimétiques chélatants pour la détoxification

Publié le 10 octobre 2017


Thèse soutenue le 10 octobre 2017 pour obtenir le grade de docteur de la Communauté Université Grenoble Alpes - Spécialité : Chimie inorganique et bio inorganique

Résumé :
Les métaux lourds, et en particulier les actinides, sont toxiques pour l'homme. La compréhension des mécanismes responsables de leur toxicité constitue un champ d'investigation important dans le domaine de la toxicologie. La compréhension des interactions de l’uranyle à l’échelle moléculaire est nécessaire pour prédire sa toxicité et pour concevoir des agents décorporants efficaces. Ce travail a pour objectif de contribuer à la caractérisation des sites d’interaction protéine-uranyle et à l’identification des facteurs clés gouvernant ces interactions. Pour obtenir des données thermodynamiques et structurales sur ces sites, deux stratégies ont été adaptées à l’étude des deux protéines humaines prédites comme cibles majeures de l’uranyle et dont les propriétés et structures sont très différentes. Les deux domaines structurés de la fétuine-A, ont été produits puis étudiés indépendamment par des méthodes physico-chimiques complémentaires incluant la spectroscopie RMN multidimensionnelle afin d’obtenir des informations structurales sur les sites de liaison du métal dans la protéine. Afin d’élucider les interactions entre l’uranyle et l’ostéopontine, une protéine phosphorylée intrinsèquement désordonnée, nous avons conçu des peptides préorganisés en feuillet β comme modèles de sites de liaison de l’uranyle. Des acides aminés phosphorylés ont été introduits dans ces structures, permettant ainsi de reproduire l’environnement de coordination du métal dans la protéine. Les différences de structures et de propriétés entre biomolécules peuvent représenter un frein aux études d’affinité. Une sonde fluorescente non naturelle a donc été développée pour mettre au point une méthode de hiérarchisation des cibles de l’uranyle s’affranchissant de ces différences.

Jury :
Présidente : Carole Duboc
Rapporteur : Catherine Berthomieu
Rapporteur : Vincent Aucagne
Examinateur : Richard Ortega
Examinateur :  Marius Réglier
Sous la direction de Pascale Delangle et de Claude Vidaud 

Mots clés :
Uranyle, Toxicité, RMN des protéines, Peptides biomimétiques, Métaux lourds

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